Chromosomy, kariotyp i aberracje: trisomia 21 oraz inne zmiany w przystępnej formie

Chromosomy jak biblioteka instrukcji – od DNA do całego zestawu

DNA jako tekst, chromosom jako tom encyklopedii

Każda komórka ludzkiego ciała (poza czerwonymi krwinkami) nosi w sobie pełny zestaw instrukcji budowy organizmu. Te instrukcje są zapisane w cząsteczce DNA. Można ją porównać do długiego tekstu napisanego alfabetem czterech liter: A, T, C, G. Sam tekst jest jednak tak długi, że nie sposób trzymać go „luźno” – trzeba go uporządkować.

Tu wkraczają chromosomy. To nic innego jak długie cząsteczki DNA nawinięte na białka (histony), upakowane i zorganizowane w „tomy encyklopedii”. Samo DNA byłoby jak gigantyczne zwoje papieru leżące na podłodze, chromosomy – jak porządne książki stojące na półce. Zawartość tekstu ta sama, ale forma inna: zorganizowana i możliwa do odczytania.

U człowieka cały materiał genetyczny (genom) jest podzielony na 46 chromosomów w typowej komórce ciała. To jak 46 tomów obszernej encyklopedii. Dwa z nich to chromosomy płci (X i Y lub dwa X), pozostałe 44 to autosomy – chromosomy niezwiązane bezpośrednio z płcią.

Gen, locus i allel – adres w ogromnej bibliotece

Na powierzchni chromosomu rozciąga się szereg „rozdziałów” – to geny. Gen to fragment DNA zawierający instrukcję wytworzenia białka lub cząsteczki RNA o określonej funkcji. Każdy gen ma swoje miejsce – locus (łac. miejsce). Tak jak adres biblioteczny: półka, regał, numer tomu, numer strony.

W danym locus można mieć różne wersje genu, zwane allelami. Wyobraź sobie rozdział w książce drukowany w dwóch nieco różnych wydaniach. Treść podobna, ale niektóre zdania zmienione – skutkiem może być np. inny kolor oczu albo różnice w metabolizmie laktozy. Dwa allele jednego genu u tej samej osoby mogą być identyczne (homozygota) lub różne (heterozygota).

Gdy mówimy o aberracjach chromosomowych, często oznacza to, że w danym locus:

• zabrakło fragmentu – tzw. delecja,
• pojawił się dodatkowy fragment – duplikacja,
• fragment trafił w inne miejsce – translokacja.

Nawet niewielka zmiana położenia lub liczby tych „rozdziałów” potrafi mocno zmienić działanie komórki.

Chromatyna, chromatydy, centromer i ramiona – budowa chromosomu bez żargonu

Chromosom nie zawsze wygląda jak klasyczne „X” z podręcznika. Tę kształtną literę widzimy tylko w krótkim momencie podziału komórki. Większość czasu DNA istnieje jako mniej skondensowana chromatyna – jak książka, której kartki są nieco rozłożone, aby można było ją czytać.

Przed podziałem komórka kopiuje DNA. Powstają dwie identyczne kopie chromosomu, połączone ze sobą. Takie kopie nazywa się chromatydami siostrzanymi. Miejsce ich połączenia to centromer – coś jak spinacz trzymający dwa stosy kartek. Od centromeru odchodzą dwa ramiona:

• ramię krótkie – oznaczane literą p (z francuskiego petit),
• ramię długie – oznaczane literą q.

W opisach kariotypu można spotkać zapis typu „21q22.3” – to właśnie adres genu na konkretnym chromosomie (21), konkretnym ramieniu (q – długie), w konkretnym regionie (22.3). Uporządkowanie przestrzenne ma znaczenie, bo przerwanie chromosomu np. w 21q22 może zaburzyć wiele genów naraz.

Homologiczne pary chromosomów i różnica między autosomami a chromosomami płci

Liczbę chromosomów u człowieka zapisuje się jako 2n=46. Oznacza to, że komórki somatyczne (np. skóry, wątroby) mają podwójny komplet chromosomów: po jednym zestawie od matki i od ojca. Chromosomy tworzą 23 pary homologiczne:

• 22 pary autosomów (ponumerowane od 1 do 22),
• 1 para chromosomów płci (XX lub XY).

Chromosomy homologiczne to jak dwie bardzo podobne książki z tej samej serii, ale pochodzące z dwóch wydawnictw – treść zasadniczo ta sama, ale wersje genów (allele) mogą być różne. Jeden z pary pochodzi z komórki jajowej, drugi – z plemnika.

Autosomy zawierają geny odpowiedzialne za większość funkcji organizmu, np. budowę serca, nerek, mózgu. Chromosomy płci (X i Y) niosą geny związane z rozwojem płciowym, ale także szereg genów nieseksualnych. Osoba z kariotypem 46,XX ma dwie „książki X”, a 46,XY – jedną książkę X i jedną znacznie mniejszą książkę Y. Ta różnica budowy sprawia, że aneuploidie chromosomów płci często przebiegają łagodniej niż aneuploidie autosomów.

Kariotyp – „zdjęcie klasowe” naszych chromosomów

Kariotyp – co to jest i jak się go zapisuje

Kariotyp to uporządkowany zestaw chromosomów danej osoby, oglądany zazwyczaj w komórce somatycznej (np. limfocycie krwi). Można go porównać do zdjęcia klasowego: wszystkie „uczniowie-chromosomy” ustawieni w parach od największych do najmniejszych, z podziałem na autosomy i chromosomy płci.

Standardowy zapis kariotypu obejmuje:

• liczbę chromosomów,
• informację o chromosomach płci,
• ewentualne dodatkowe uwagi o aberracjach.

Przykłady:

• 46,XX – prawidłowy kariotyp żeński,
• 46,XY – prawidłowy kariotyp męski,
• 47,XX,+21 – kariotyp żeński z trisomią 21 (zespół Downa),
• 46,XY,t(14;21) – kariotyp męski z translokacją między chromosomami 14 i 21.

Świadomość, jak czyta się taki zapis, bardzo ułatwia zrozumienie wyniku badania kariotypu, a także rozmowę z lekarzem genetykiem.

Co dokładnie sprawdza się w badaniu kariotypu

Badanie kariotypu to nie tylko policzenie chromosomów. Specjalista cytogenetyk ocenia:

• liczbę chromosomów – czy jest 46, czy może 45, 47 lub inna liczba,
• wielkość i kształt chromosomów – czy któryś nie jest zbyt krótki, długi, z przetransponowanym centromerem,
• wzór prążkowania (po specjalnym barwieniu) – czy „paski” na chromosomie układają się tak, jak powinny,
• obecność dodatkowego materiału genetycznego – np. dodatkowy chromosom lub fragment innego chromosomu,
• brak fragmentu chromosomu – delecje subtelne lub wyraźne.

Oceniane są zwykle dziesiątki metafaz (komórek w trakcie podziału), by upewnić się, że wynik jest powtarzalny.

Zastosowania kariotypu w praktyce medycznej

Kariotyp ma ogromne znaczenie w diagnostyce genetycznej. Korzysta się z niego między innymi w sytuacjach:

• niepłodność i poronienia nawracające – u jednego z partnerów może występować np. translokacja zrównoważona, która nie daje objawów u nosiciela, ale zwiększa ryzyko ciąż z ciężkimi aberracjami,
• wady wrodzone i opóźnienie rozwoju dziecka – podejrzenie zespołu genetycznego, w tym trisomii, delecji lub duplikacji,
• diagnostyka prenatalna – ocena kariotypu płodu przy zwiększonym ryzyku aneuploidii (np. wiek matki, nieprawidłowy wynik badań przesiewowych),
• nowotwory hematologiczne (białaczki, chłoniaki) – niektóre mają charakterystyczne translokacje, istotne dla rokowania i doboru leczenia.

Na tej podstawie lekarz może zaproponować dalsze badania, określić ryzyko genetyczne w rodzinie i zaplanować wsparcie medyczne lub rehabilitacyjne.

Od liczenia pod mikroskopem do technik molekularnych

Jeszcze kilkadziesiąt lat temu samo policzenie chromosomów było wyzwaniem. W latach 50. XX wieku sądzono, że człowiek ma 48 chromosomów; dopiero udoskonalenie technik barwienia i przygotowania preparatów pozwoliło precyzyjnie ustalić liczbę 46.

Cytogenetyka klasyczna polega na:

• pobieraniu komórek (najczęściej krwi obwodowej),
• namnażaniu ich w hodowli,
• zatrzymaniu podziału w metafazie, gdy chromosomy są najlepiej widoczne,
• barwieniu, np. metodą prążków G,
• fotografowaniu i komputerowym układaniu w pary.

To daje obraz zmian „dużych” – zwykle powyżej kilku–kilkunastu milionów par zasad.

Techniki molekularne, np. FISH, kariotyp molekularny (array CGH) czy sekwencjonowanie nowej generacji, są jak lupa działająca na poziomie pojedynczych genów. Pozwalają wykryć subtelne mikrodelecje i mikroduplikacje, niedostrzegalne w klasycznym mikroskopie. Dla zrozumienia trisomii 21 klasyczny kariotyp wystarcza, ale w wielu bardziej złożonych przypadkach potrzebne jest połączenie obu podejść.

Jak powstają chromosomy w komórkach – mitozy i mejozy bez straszenia

Mitoza – kopiowanie „jeden do jednego”

Mitoza to podział komórki somatycznej, którego celem jest uzyskanie dwóch identycznych komórek potomnych. Przed mitozą każda cząsteczka DNA jest kopiowana, ale liczba chromosomów się nie zmienia – nadal mamy 46 chromosomów, tylko każdy z nich składa się z dwóch identycznych chromatyd siostrzanych.

Etapy mitozy (uproszczone):

• profaza – kondensacja chromatyny do postaci widocznych chromosomów,
• metafaza – chromosomy ustawiają się w płaszczyźnie równikowej komórki,
• anafaza – chromatydy siostrzane rozchodzą się do przeciwległych biegunów,
• telofaza – odtwarzają się jądra komórkowe, powstają dwie komórki potomne.

W efekcie każda komórka potomna ma identyczny zestaw chromosomów 46,XX lub 46,XY jak komórka wyjściowa.

Mejoza – redukcja i tasowanie genów

Mejoza jest inna. Zachodzi w komórkach rozrodczych (w jajnikach i jądrach) i prowadzi do powstania gamet – komórek jajowych i plemników. Gameta ma tylko połowę liczby chromosomów: n=23 (po jednym chromosomie z każdej pary homologicznej). To konieczne, aby po zapłodnieniu z połączenia dwóch gamet znów wyszło 2n=46.

Mejoza składa się z dwóch kolejnych podziałów:

• mejoza I – rozdzielenie chromosomów homologicznych (np. dwóch „21”),
• mejoza II – rozdzielenie chromatyd siostrzanych (podobnie jak w mitozie).

W trakcie mejozy zachodzi także crossing-over – wymiana fragmentów chromatyd między chromosomami homologicznymi. To jak zamiana kilku akapitów między dwoma bardzo podobnymi wydaniami książki, co zwiększa różnorodność kombinacji genów.

Gdzie najłatwiej o błąd – rola nondysjunkcji

Najpoważniejsze błędy liczby chromosomów powstają, gdy podczas mejozy chromosomy:

• nie rozdzielą się do dwóch komórek potomnych,
• „pójdą” razem do jednej komórki, pozostawiając drugą bez danego chromosomu.

To zjawisko nazywa się nondysjunkcją (brakiem rozdzielenia). Można to porównać do rozdawania kart z talii – jeśli dwie karty, które powinny trafić do dwóch graczy osobno, zostaną przypadkiem rozdane tej samej osobie, drugi gracz zostanie bez nich.

Przykład: podczas mejozy w komórce jajowej dwa chromosomy 21 nie rozdzielają się prawidłowo i trafiają razem do jednej gamety. W efekcie:

• jedna komórka jajowa ma dwa chromosomy 21,
• druga ma ani jednego chromosomu 21.

Jeśli ta pierwsza (z dwoma „21”) zostanie zapłodniona przez prawidłowy plemnik z jednym chromosomem 21, powstaje zygota z trzema chromosomami 21 – trisomia 21</strong.

Trisomia, monosomia i mozaicyzm – różne „warianty” liczby chromosomów

Kiedy nondysjunkcja się zdarzy, komórki potomne mogą mieć nieprawidłową liczbę chromosomów. Ogólnie takie sytuacje nazywa się aneuploidiamii. Można je podzielić na kilka głównych typów.

Trisomia oznacza obecność trzech kopii danego chromosomu zamiast dwóch. Przykłady zapisu:

• 47,XX,+21 – kobieta z trisomią 21,
• 47,XY,+18 – mężczyzna z trisomią 18,
• 47,XX,+13 – kobieta z trisomią 13.

Większość pełnych trisomii autosomów kończy się bardzo wczesnym poronieniem. Tylko nieliczne – jak 13, 18 czy 21 – czasem pozwalają na donoszenie ciąży i urodzenie żywego dziecka.

Monosomia to z kolei obecność tylko jednego chromosomu z pary, np. 45,X (zespół Turnera – monosomia chromosomu X). Monosomie autosomów (np. brak jednego chromosomu 14) praktycznie zawsze są letalne na bardzo wczesnym etapie rozwoju.

Ciekawym przypadkiem jest mozaicyzm. Oznacza on, że w organizmie współistnieją dwie lub więcej linii komórkowych o różnym kariotypie. Przykład zapisu:

• 47,XX,+21[30]/46,XX[20] – w badaniu znaleziono 30 komórek z trisomią 21 i 20 komórek o prawidłowym kariotypie żeńskim.

Można to porównać do klasy, w której część uczniów ma inny podręcznik niż reszta. W zależności od tego, ilu uczniów ma „inny podręcznik” i w których rzędach siedzą (czyli które tkanki są zajęte), obraz kliniczny bywa łagodniejszy niż przy pełnej trisomii.

Trisomia 21 – zespół Downa w zrozumiałej pigułce

Skąd bierze się dodatkowy chromosom 21

Trisomia 21 to najczęstsza żywourodzona trisomia autosomalna u człowieka. Najczęściej wynika z nondysjunkcji w mejozie, zazwyczaj w komórce jajowej. Oznacza to, że już w chwili zapłodnienia w zygocie są trzy chromosomy 21.

Główne mechanizmy prowadzące do zespołu Downa to:

• pełna trisomia 21 – wszystkie komórki organizmu mają dodatkowy chromosom 21, zapis np. 47,XX,+21,
• trisomia 21 w wyniku translokacji – dodatkowy materiał z chromosomu 21 „dokleił się” do innego chromosomu (najczęściej 14 lub 21), zapis np. 46,XY,rob(14;21)(q10;q10),+21,
• mozaikowa trisomia 21 – część komórek ma kariotyp prawidłowy, a część z trisomią 21, np. 47,XX,+21/46,XX.

W codziennej rozmowie wszystkie te sytuacje nazywa się zespołem Downa, ale z punktu widzenia genetycznego – i zwłaszcza planowania kolejnych ciąż – różnice są bardzo istotne.

Dlaczego chromosom 21 „wybacza” dodatkową kopię

Wiele osób pyta: dlaczego akurat trisomia 21 jest tak „częsta”, a inne trisomie kończą się poronieniem? Jednym z wyjaśnień jest to, że chromosom 21 jest mały i zawiera stosunkowo niewiele genów w porównaniu z dużymi chromosomami, np. 1 czy 2. Trzecia kopia oznacza więc mniejsze „przeciążenie” całego systemu.

Można to przyrównać do sklepu: jeśli nagle przybędzie trzykrotna liczba zamówień na kilka drobnych produktów – obsługa da radę, choć będzie jej trudniej. Gdyby jednak potroić liczbę zamówień na wszystkie ciężkie i kluczowe towary jednocześnie, system mógłby się załamać.

Zespół Downa – typowe cechy i duża zmienność

W zespole Downa obserwuje się pewien zestaw cech, który sprawia, że lekarz neonatolog często potrafi postawić wstępne rozpoznanie już po urodzeniu. Należą do nich między innymi:

• charakterystyczne rysy twarzy – spłaszczony profil, skośne szpary powiek, fałd nakątny przy wewnętrznym kąciku oka, mały nos z szeroką nasadą,
• obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia) u noworodka – dziecko jest wiotkie, trudniej utrzymuje główkę,
• krótkie dłonie, często z pojedynczą poprzeczną bruzdą zgięciową,
• krótsza szyja i stosunkowo krępa budowa ciała,
• opóźnienie rozwoju psychoruchowego w różnym stopniu.

Do tego dochodzą częste wady współistniejące, m.in. wady serca, wady przewodu pokarmowego, zwiększona podatność na infekcje i problemy z tarczycą. Jednocześnie każde dziecko z zespołem Downa jest inne – jedne uczą się chodzić i mówić szybciej, inne potrzebują więcej czasu i wsparcia.

W praktyce klinicznej dwa maluchy z tym samym wynikiem kariotypu 47,XX,+21 mogą rozwijać się bardzo odmiennie. Liczą się nie tylko geny, ale też wczesna interwencja, rehabilitacja, środowisko rodzinne i współistniejące problemy medyczne.

Translokacyjna postać zespołu Downa – kiedy ryzyko nawrotu jest wyższe

W części przypadków dodatkowy materiał z chromosomu 21 jest przyczepiony do innego chromosomu, zwykle 14 lub 21. Mówimy wtedy o robertsonowskiej translokacji. Przykładowy zapis:

• 46,XX,rob(14;21)(q10;q10),+21 – dziewczynka z zespołem Downa, u której fragment długiego ramienia chromosomu 21 połączył się z chromosomem 14.

Co ciekawe, jeden z rodziców może być nosicielem translokacji zrównoważonej, np. 45,XX,rob(14;21)(q10;q10). Taka osoba ma formalnie 45 chromosomów, ale cały materiał genetyczny jest obecny – tylko inaczej „upakowany”. Dzięki temu zwykle nie ma objawów klinicznych. Podczas tworzenia gamet szansa na nieprawidłowe rozdzielenie tak „sklejonych” chromosomów rośnie i wtedy u dziecka pojawia się dodatkowa dawka genu z chromosomu 21.

Dlatego w każdym przypadku rozpoznania zespołu Downa z translokacją zaleca się badanie kariotypu rodziców. Pozwala to oszacować ryzyko urodzenia kolejnego dziecka z tą samą aberracją i zaplanować ewentualne badania prenatalne w przyszłych ciążach.

Mozaikowa trisomia 21 – łagodniejsza postać?

W mozaikowej postaci zespołu Downa zaburzenie liczby chromosomów powstaje po zapłodnieniu, już w dzielącej się zygocie. Część komórek potomnych zachowuje prawidłowy zestaw chromosomów 46,XX lub 46,XY, a część otrzymuje dodatkowy chromosom 21. Stąd zapis typu 47,XY,+21/46,XY.

Im mniejszy odsetek komórek z trisomią 21 (zwłaszcza w kluczowych tkankach – mózgu, sercu), tym zwykle łagodniejszy obraz kliniczny. Zdarzają się osoby z mozaikową trisomią 21, które mają subtelne cechy dysmorfii, niewielkie trudności w nauce i przez większą część życia nie otrzymują rozpoznania. Z drugiej strony, nie każdy mozaicyzm oznacza „łagodną” chorobę – wszystko zależy od tego, kiedy doszło do błędu i które tkanki zostały zajęte.

Inne częste trisomie autosomalne – 13 i 18

Trisomia 18 – zespół Edwardsa

Zespół Edwardsa wynika z obecności trzech kopii chromosomu 18 (47,XX,+18 lub 47,XY,+18). To druga co do częstości trisomia autosomalna prowadząca do urodzenia żywego dziecka, ale przebiega dużo ciężej niż zespół Downa.

Typowe cechy to:

• niska masa urodzeniowa i zaburzenia wzrastania już w życiu płodowym,
• charakterystyczna twarz – mała żuchwa, nisko osadzone uszy, wydatna potylica,
• dłonie zaciśnięte w pięści, z nakładającymi się palcami (drugi na trzeci, piąty na czwarty),
• wady serca i liczne wady narządów wewnętrznych,
• poważne zaburzenia rozwoju układu nerwowego.

Wiele ciąż z trisomią 18 kończy się poronieniem lub obumarciem wewnątrzmacicznym. Dzieci urodzone żywo zazwyczaj mają bardzo poważne problemy zdrowotne; część umiera w pierwszych tygodniach lub miesiącach życia. Zdarzają się jednak wyjątki – szczególnie przy mozaikowej lub częściowej trisomii 18 – gdzie dziecko żyje dłużej, choć z głęboką niepełnosprawnością.

Trisomia 13 – zespół Pataua

Zespół Pataua to trisomia chromosomu 13 (47,XX,+13 lub 47,XY,+13). Pod względem ciężkości jest porównywalny z zespołem Edwardsa, a niekiedy jeszcze od niego poważniejszy.

Do większości typowych cech należą:

• rozszczepy wargi i podniebienia,
• polidaktylia – dodatkowe palce rąk lub stóp,
• wady ośrodkowego układu nerwowego, np. holoprosencefalia (niepełny podział przodomózgowia na dwie półkule),
• wady serca i liczne wady innych narządów,
• poważne zaburzenia rozwoju psychoruchowego.

Podobnie jak w trisomii 18, wiele ciąż z trisomią 13 kończy się przedwcześnie, a przeżywalność noworodków jest niewielka. Z punktu widzenia rodziny sytuacja jest niezwykle trudna – często decyzje medyczne koncentrują się na opiece paliatywnej i komforcie dziecka, a nie na agresywnym leczeniu wszystkich wad.

Częściowe trisomie i duplikacje – „niecały chromosom na zapas”

Nie zawsze nadmiar dotyczy całego chromosomu. Zdarzają się duplikacje fragmentów, czyli częściowe trisomie, np. duplikacja części długiego ramienia chromosomu 15. Zapis może wyglądać tak: 46,XY,dup(15)(q11q13).

W takich przypadkach nadmiar genów dotyczy tylko określonego regionu. Obraz kliniczny bywa wtedy:

• bardziej zróżnicowany,
• często łagodniejszy niż w pełnej trisomii,
• czasem trudniejszy do rozpoznania bez badań molekularnych (np. array CGH).

Przykładowo, duplikacje niektórych regionów chromosomu 15 mogą wiązać się z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, padaczką czy opóźnieniem rozwoju, ale dziecko nie ma „klasycznego” obrazu znanego, nazwanego zespołu.

Aneuploidie chromosomów płci – gdy X lub Y jest „w nadmiarze” lub „w deficycie”

Zespół Turnera (45,X) – brak jednego chromosomu X

Zespół Turnera występuje u dziewczynek i kobiet, u których brakuje jednego chromosomu X w całości lub w części. Klasyczny kariotyp to 45,X, ale istnieje wiele mozaikowych i strukturalnych odmian, np. 45,X/46,XX czy delecje fragmentu krótkiego ramienia X.

Najczęstsze cechy obejmują:

• niskorosłość,
• opóźnione lub brak samoistnego dojrzewania płciowego z powodu niewydolności jajników,
• czasem wady serca (np. koarktacja aorty) i wady nerek,
• typową sylwetkę – krótka szyja, szeroka klatka piersiowa z szeroko rozstawionymi brodawkami.

Rozwój intelektualny u większości dziewcząt z zespołem Turnera mieści się w normie, choć mogą pojawiać się specyficzne trudności, np. w orientacji przestrzennej czy matematyce. Wiele kobiet z tym zespołem kończy studia, pracuje zawodowo i prowadzi aktywne życie społeczne.

Zespół Klinefeltera (47,XXY) i inne warianty nadliczbowego X u mężczyzn

Zespół Klinefeltera to klasyczny przykład aneuploidii chromosomów płci u mężczyzn. Najczęstszy kariotyp to 47,XXY, ale istnieją też odmiany z większą liczbą chromosomów X, np. 48,XXXY.

Do typowych cech należą:

• wysoki wzrost z dłuższymi kończynami,
• hipogonadyzm – niewydolność jąder, obniżony poziom testosteronu,
• często niepłodność z powodu zaburzeń spermatogenezy,
• skłonność do ginekomastii (powiększenia piersi),

Nadmiar chromosomów płci u kobiet – 47,XXX i kolejne warianty

U dziewczynek i kobiet może pojawić się dodatkowy chromosom X. Najprostszy wariant to 47,XXX, czyli tzw. „trisomia X”. Zdarzają się też rzadsze postaci, np. 48,XXXX.

U części dziewczynek trisomia X pozostaje przez długi czas niezauważona. Noworodek wygląda zwykle prawidłowo, a pierwsze sygnały są subtelne: lekkie opóźnienie rozwoju mowy, nieco większa nieporadność ruchowa, trudności z nauką czytania. Później dochodzą problemy z organizacją, koncentracją, bywa, że z samooceną.

Typowe cechy to między innymi:

• wzrost w górnych granicach normy,
• delikatne opóźnienie rozwoju psychoruchowego (zwłaszcza mowy),
• częstsze trudności szkolne i z zapamiętywaniem wielu informacji naraz,
• czasem zaburzenia lękowe lub problemy z nawiązywaniem relacji rówieśniczych.

Większość kobiet z kariotypem 47,XXX ma prawidłowe dojrzewanie płciowe i może mieć dzieci. Kluczowe bywa wczesne rozpoznanie – nie po to, by „okleić etykietką”, ale żeby zapewnić terapię logopedyczną, psychologiczną czy pedagogiczną wtedy, gdy jest najbardziej potrzebna.

Zespół XYY – dodatkowy Y u chłopca

Kariotyp 47,XYY oznacza, że u chłopca znajduje się nadprogramowy chromosom Y. Kiedyś krążyły o nim mity (m.in. łączenie z agresją czy „przestępczością”), które dziś wiemy, że są oparte na bardzo słabych danych i uproszczeniach.

Obraz kliniczny bywa stosunkowo łagodny. Chłopcy z XYY często są:

• wyżsi od rówieśników,
• bardziej narażeni na trudności w nauce – zwłaszcza w czytaniu i pisaniu,
• czasem impulsywni, z łatwo „zapalaną” złością, ale też szybko opadającą,
• obarczeni zwiększonym ryzykiem zaburzeń ze spektrum autyzmu lub ADHD.

Płodność zwykle jest zachowana, dojrzewanie płciowe przebiega prawidłowo. Z perspektywy rodzica kluczowa bywa świadomość, że „to nie lenistwo, tylko inny profil rozwoju” – i że wczesne wsparcie pedagoga, psychologa czy terapeuty integracji sensorycznej potrafi bardzo ułatwić dzieciństwo i szkolne lata.

Mozaikowe aneuploidie chromosomów płci – kiedy nie wszystkie komórki są takie same

Tak jak w mozaikowej trisomii 21, także w przypadku chromosomów płci zdarzają się mozaikowe kariotypy, np. 45,X/46,XX czy 46,XY/47,XXY. Oznacza to, że część komórek ma inny zestaw chromosomów niż pozostałe.

Najprostszy przykład to dziewczynka z mozaiką 45,X/46,XX. Jeśli odsetek komórek z prawidłowym 46,XX jest duży, objawy zespołu Turnera bywają słabiej wyrażone: wzrost może oscylować wokół dolnych granic normy, a dojrzewanie płciowe częściowo przebiega samoistnie. Z kolei u chłopca z mozaiką 46,XY/47,XXY cechy zespołu Klinefeltera mogą być dyskretne – lekkie obniżenie testosteronu, problemy z płodnością wykrywane dopiero w dorosłości.

Mozaikowość bywa źródłem zaskoczeń diagnostycznych. Czasem dopiero rozszerzone badania (np. analiza materiału z kilku tkanek, FISH, badania molekularne) pokazują pełny obraz, tłumacząc dotychczas tajemniczą mieszankę objawów.

Skąd biorą się aberracje chromosomowe?

Aberracje chromosomowe nie są „karą” ani efektem pojedynczego zachowania – zwykle wynikają z błędów w podziale komórki, na które człowiek ma ograniczony wpływ. Można je sobie wyobrazić jak potknięcie kopiarki przepisującej instrukcję życia: raz na jakiś czas kartka się przyklei, przesunie albo rozerwie.

Nondysjunkcja – gdy chromosomy „nie chcą się rozstać”

Najczęstszym mechanizmem stojącym za trisomiami jest nondysjunkcja, czyli brak prawidłowego rozdzielenia się pary chromosomów do dwóch komórek potomnych w trakcie mejozy (tworzenia komórek rozrodczych).

W prawidłowym podziale każda gameta dostaje po jednym chromosomie z danej pary. Jeśli nondysjunkcja wystąpi:

• jedna komórka jajowa lub plemnik otrzymuje dwa chromosomy z danej pary,
• druga komórka zostaje bez żadnego z tej pary.

Po zapłodnieniu:

• gameta z dwoma kopiami + normalna gameta (z jedną kopią) → trisomia (3 kopie),
• gameta bez chromosomu + normalna gameta → monosomia (1 kopia).

To właśnie w ten sposób powstaje większość przypadków zespołu Downa, Edwardsa, Pataua czy klasycznego zespołu Klinefeltera.

Czynniki ryzyka – czy wiek matki to jedyny „winowajca”?

Najlepiej udokumentowanym czynnikiem ryzyka dla trisomii autosomalnych (np. 21, 18, 13) jest wiek matki. Komórki jajowe powstają jeszcze w życiu płodowym kobiety i przez lata „czekają” w zawieszeniu na dokończenie podziału. Im starsza kobieta, tym większa szansa, że któryś z mechanizmów kontrolujących rozdział chromosomów zadziała mniej precyzyjnie.

Nie oznacza to jednak, że młodsze kobiety są „bezpieczne” w 100%. Zdarzają się ciąże z trisomią u dwudziestolatek, a z kolei wiele czterdziestolatek rodzi zdrowe dzieci. Mówimy o ryzyku statystycznym, a nie o prostym „będzie/nie będzie”.

W przypadku aneuploidii chromosomów płci rola wieku rodziców jest mniej wyraźna. Czasem wspomina się o możliwym wpływie:

• zaawansowanego wieku ojca,
• narażenia na promieniowanie jonizujące, niektóre toksyny chemiczne,
• ciężkich infekcji przebytych w okresie dojrzewania gamet.

Związek jest jednak dużo słabszy i trudniejszy do uchwycenia niż przy klasycznej trisomii 21. U większości rodzin przyczyna pozostaje po prostu losowym błędem podziału komórki.

Aberracje strukturalne – delecje, duplikacje, inwersje i translokacje

Oprócz zmian liczby chromosomów zdarzają się również zmiany w ich budowie. Można je porównać do sytuacji, w której pewne rozdziały książki zostały skopiowane, usunięte lub wklejone w inne miejsce.

Najważniejsze typy to:

• delecje – utrata fragmentu chromosomu (np. zespół cri du chat przy delecji 5p),
• duplikacje – podwojenie fragmentu (częściowa trisomia danego regionu),
• inwersje – odwrócenie fragmentu chromosomu „do góry nogami”,
• translokacje – przeniesienie fragmentu chromosomu na inny chromosom.

Jeśli suma materiału genetycznego pozostaje taka sama (np. translokacja zrównoważona), nosiciel może być zdrowy. Problem pojawia się przy powstawaniu gamet – wtedy rośnie ryzyko stworzenia komórek z nadmiarem lub niedoborem pewnych fragmentów, co prowadzi do urodzenia dziecka z nieprawidłowym fenotypem.

Jak wykrywa się aberracje chromosomowe?

Diagnostyka genetyczna w ostatnich dekadach zmieniła się jak przejście z lupy do mikroskopu elektronowego. Najpierw patrzono na całe chromosomy, dziś potrafimy „zobaczyć” brak kilku milionów, a czasem nawet kilkuset tysięcy par zasad.

Klasyczne badanie kariotypu – „zdjęcie” chromosomów

Kariotyp to uporządkowany obraz chromosomów komórki. Do jego wykonania najczęściej pobiera się:

• krew obwodową (u dziecka, dorosłego),
• płyn owodniowy lub fragment kosmówki (w badaniach prenatalnych),
• rzadziej – inne tkanki, np. skórę.

Komórki hoduje się, zatrzymuje w momencie podziału, barwi, a następnie fotografuje pod mikroskopem. Specjalista układa chromosomy w pary i ocenia:

• liczbę chromosomów – czy jest 46, czy występuje trisomia/monosomia,
• kształt i wielkość – czy nie ma dużych delecji, duplikacji, translokacji.

Badanie kariotypu świetnie wychwytuje duże zmiany, takie jak zespół Downa, Klinefeltera czy Turnera. Nie widzi jednak drobnych „usterkek” obejmujących małe fragmenty chromosomów.

Techniki FISH i mikromacierze – dokładniejsze „lupy”

Gdy potrzebna jest większa czułość, sięga się po metody molekularne. Jedną z nich jest FISH (fluorescencyjna hybrydyzacja in situ). Wykorzystuje się tu krótkie, świecące „sondy” DNA, które przyczepiają się do konkretnego miejsca w chromosomie. Dzięki temu można:

• szybko potwierdzić np. trisomię 21 w wybranych komórkach,
• sprawdzić, czy nie brakuje fragmentu związanego z konkretnym zespołem (np. 22q11.2).

Jeszcze bardziej szczegółowe są badania typu array CGH lub SNP array, zwane popularnie „mikromacierzami”. Pozwalają wykryć:

• mikrodelecje i mikroduplikacje, które są niewidoczne w klasycznym kariotypie,
• część mozaik, jeśli obejmują wystarczająco duży odsetek komórek.

To właśnie dzięki mikromacierzom u wielu dzieci z niespecyficznym opóźnieniem rozwoju czy autyzmem udaje się zidentyfikować konkretną zmianę chromosomową, co często kończy długą diagnostyczną „odyseję” rodziny.

Badania prenatalne – między informacją a dylematem

Przyszli rodzice coraz częściej korzystają z badań prenatalnych. Można je podzielić na:

• nieinwazyjne – USG, badania biochemiczne surowicy, testy NIPT (analiza wolnego DNA płodowego z krwi matki),
• inwazyjne – amniopunkcja, biopsja kosmówki, kordocenteza, które dają materiał do analizy kariotypu i badań molekularnych.

NIPT potrafi z dużym prawdopodobieństwem wyłapać najczęstsze trisomie (21, 18, 13) oraz część aneuploidii chromosomów płci. Jest jednak testem przesiewowym, a nie rozstrzygającą diagnozą. Dodatni wynik wymaga potwierdzenia w badaniu inwazyjnym.

Dla wielu rodziców poznanie diagnozy w ciąży bywa bardzo obciążające emocjonalnie, ale z drugiej strony pozwala:

• zaplanować poród w ośrodku o odpowiednim stopniu referencyjności,
• przygotować się na potrzeby dziecka (konsultacje kardiologiczne, neurologiczne),
• podjąć świadome decyzje dotyczące dalszego postępowania.

Nikt nie ma obowiązku wykonywania badań prenatalnych – to zawsze indywidualny wybór, często podejmowany po rozmowie z genetykiem klinicznym i psychologiem.

Co oznacza rozpoznanie aberracji chromosomowej dla rodziny?

Diagnoza zmiany chromosomowej wywraca codzienność wielu rodzin do góry nogami. Jedni reagują pytaniem: „czy to nasza wina?”, inni – „co będzie dalej z naszym dzieckiem?”. Wiedza o mechanizmach genetycznych pomaga odczarować część lęków, ale równie ważne jest wsparcie praktyczne.

Poradnictwo genetyczne – rozmowa, a nie tylko wynik na kartce

Wizyta u genetyka klinicznego nie ogranicza się do wręczenia opisu kariotypu. To przestrzeń na:

• omówienie, na czym polega dana aberracja i jak przekłada się na zdrowie,
• oszacowanie ryzyka powtórzenia się w kolejnej ciąży (szczególnie przy translokacjach czy mozaikach),
• zaplanowanie badań dla innych członków rodziny, jeśli jest taka potrzeba,
• ukierunkowanie na odpowiednią rehabilitację i opiekę specjalistyczną.

Rodzice często mówią, że dopiero rozmowa „po ludzku” o genach i chromosomach pozwala im złapać oddech – wynik przestaje być tajemniczym kodem, a staje się informacją, z którą da się coś zrobić.

Wczesna interwencja i rehabilitacja – „program naprawczy” mózgu i ciała

U wielu dzieci z aberracjami chromosomowymi kluczowe jest jak najwcześniejsze włączenie wsparcia. Nawet jeśli nie da się zmienić zestawu chromosomów, można znacząco wpłynąć na to, jak dziecko będzie funkcjonować na co dzień.

Najczęściej zadawane pytania (FAQ)

Co to jest kariotyp i jak odczytać zapis typu 46,XX lub 47,XX,+21?

Kariotyp to uporządkowany zestaw wszystkich chromosomów danej osoby, oglądany zwykle pod mikroskopem w komórce w trakcie podziału. Można go traktować jak „zdjęcie klasowe” chromosomów: widać na nim, ile ich jest, jakie mają rozmiary, kształt oraz które z nich to chromosomy płci.

Zapis kariotypu składa się z trzech elementów: liczby chromosomów, informacji o chromosomach płci oraz ewentualnego opisu nieprawidłowości. Na przykład:

• 46,XX – prawidłowy zestaw żeński, 46 chromosomów, dwa chromosomy X,
• 46,XY – prawidłowy zestaw męski, 46 chromosomów, X i Y,
• 47,XX,+21 – 47 chromosomów, kobieta z dodatkowym chromosomem 21 (trisomia 21, zespół Downa).

Na czym polega trisomia 21 (zespół Downa) na poziomie chromosomów?

Trisomia 21 oznacza, że zamiast dwóch kopii chromosomu 21 w komórce znajdują się trzy. Można to porównać do sytuacji, w której w bibliotece ktoś przez pomyłkę wstawił trzeci egzemplarz jednego tomu encyklopedii – treść się powtarza, ale jej nadmiar zaburza całą „organizację” informacji w komórce.

Taki dodatkowy chromosom powoduje, że geny z chromosomu 21 są „odczytywane” za mocno, co wpływa na rozwój organizmu: wygląd twarzy, napięcie mięśniowe, rozwój intelektualny, a także ryzyko pewnych chorób (np. wrodzonych wad serca). Sam DNA tych genów zwykle nie jest „zepsuty” – problemem jest ich liczba, czyli właśnie aneuploidia.

Czym różni się aberracja chromosomowa liczbowa od strukturalnej?

Aberracje liczbowe dotyczą tego, ile chromosomów znajduje się w komórce. Przykładem jest trisomia (dodatkowy chromosom, np. +21) albo monosomia (brak jednego z pary). To tak jakby w komplecie książek encyklopedii brakowało jednego tomu lub pojawił się jeden za dużo.

Aberracje strukturalne dotyczą budowy chromosomów. Tu materiał genetyczny jest „przemeblowany”: może dojść do delecji (brak fragmentu chromosomu), duplikacji (powielenie fragmentu), translokacji (przeniesienie kawałka na inny chromosom) czy inwersji (odwrócenie fragmentu). W efekcie w niektórych „rozdziałach” genomu brakuje stron, inne się powtarzają, a jeszcze inne trafiły do niewłaściwej książki.

Co dokładnie pokazuje badanie kariotypu i czego nie wykryje?

Badanie kariotypu pozwala zobaczyć „duże” zmiany w genomie. Cytogenetyk ocenia liczbę chromosomów, ich wielkość, położenie centromeru oraz charakterystyczny wzór prążków po barwieniu. Dzięki temu wykrywa m.in. trisomie (np. 21), monosomie, duże delecje i duplikacje, a także znaczne translokacje między chromosomami.

Kariotyp nie pokaże drobnych zmian w pojedynczych genach ani bardzo małych mikrodelecji czy mikroduplikacji. Do takich subtelnych zaburzeń używa się badań molekularnych, jak FISH, kariotyp molekularny (array CGH) czy sekwencjonowanie. Obrazowo: kariotyp to oglądanie miasta z lotu ptaka, a techniki molekularne – spacer po konkretnej ulicy.

Kiedy lekarz zleca badanie kariotypu u dorosłych i u dzieci?

U dorosłych kariotyp zleca się najczęściej przy problemach z płodnością (niepłodność, nawracające poronienia), podejrzeniu translokacji zrównoważonej lub przy niektórych nowotworach krwi (białaczki, chłoniaki), które mają charakterystyczne zmiany chromosomowe. U par planujących ciążę wynik takiego badania pomaga ocenić ryzyko urodzenia dziecka z aberracją chromosomową.

U dzieci badanie kariotypu wykonuje się zwykle przy obecności wad wrodzonych, zaburzeń wzrastania lub opóźnienia rozwoju, gdy istnieje podejrzenie zespołu genetycznego (np. trisomii lub dużej delecji). W diagnostyce prenatalnej kariotyp płodu bada się przy podwyższonym ryzyku aneuploidii – na przykład u starszych mam albo po nieprawidłowym wyniku badań przesiewowych.

Co oznaczają symbole typu 21q22.3 w opisie wyniku badań genetycznych?

Symbol 21q22.3 to precyzyjny „adres” na chromosomie. Pierwsza liczba (21) wskazuje konkretny chromosom. Litera p oznacza krótkie ramię, a q – długie ramię chromosomu. Kolejne cyfry (np. 22.3) opisują region i prążek, czyli jeszcze dokładniejsze położenie danego fragmentu DNA.

Można to porównać do adresu bibliotecznego: numer tomu, numer działu, półki i konkretnej strony. Jeśli w opisie wyniku pojawia się np. delecja 21q22, oznacza to, że brakuje fragmentu na długim ramieniu chromosomu 21 w tym właśnie regionie, co może wpływać na kilka sąsiadujących genów jednocześnie.

Dlaczego zmiany liczby chromosomów płci (X i Y) są często łagodniejsze niż trisomie autosomów?

Chromosomy płci, szczególnie X, mają mechanizmy „wyciszania” nadmiarowej kopii. U osób z dwoma chromosomami X (np. 46,XX) w każdej komórce i tak aktywny jest głównie jeden, drugi jest w dużej mierze wyłączany (tzw. lyonizacja). Dlatego dodatkowe kopie X (np. u osób z kariotypem 47,XXY) często powodują łagodniejsze objawy niż dodatkowy autosom.

Chromosom Y jest z kolei mały i zawiera stosunkowo niewiele genów. Jego dodatkowa kopia (np. 47,XYY) nie „przeciąża” tak bardzo komórkowej „maszynerii”. W przypadku autosomów sytuacja jest inna: zawierają mnóstwo genów odpowiedzialnych za podstawowe funkcje organizmu, więc ich nadmiar (jak w trisomii 21) dużo silniej zaburza rozwój i funkcjonowanie całego ciała.